La creación de ratones knockout solo ha sido posible gracias al trabajo de los tres ganadores.
Leer El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año es compartido por Oliver Smithies, de 82 años, de la Universidad de Carolina del Norte, su colega Mario Capecchi, de 70 años, del Instituto Médico Howard Hughes de la Universidad de Utah y 66, ambos viviendo en los Estados Unidos. años Brit Martin Evans de la Universidad de Cardiff. Los tres investigadores son honrados por su contribución a uno de los métodos de ingeniería genética más importantes: la selección genética. Con la ayuda de esta tecnología, se pueden criar los llamados ratones knockout, en cuyo genoma se desactiva un cierto gen. Dichos animales permiten observar directamente qué función tiene el gen en cuestión, lo que ayuda a comprender tanto el desarrollo normal de un mamífero como varias enfermedades. El trabajo de Smithies, Capecchi y Evans había sido tan innovador que era difícil imaginar una investigación médica moderna sin la selección genética, el comité Nobel explicó su decisión. La generación de un ratón knockout en realidad comienza en su generación madre: las células madre embrionarias se aíslan de un embrión en una etapa temprana, el llamado blastocito, en el que se modifica una pieza artificial de ADN con una versión defectuosa del gen. también llamado gen objetivo o gen objetivo? Se presenta. Gracias a un proceso natural llamado recombinación homóloga, en algunas de estas células una de las copias originales del gen es reemplazada por la variante artificial insertada. Luego, estas células se separan de las demás mediante un doble truco, se multiplican y se inyectan en blastocitos nuevos e inalterados. Allí, se mezclan con las células madre ya existentes y forman una especie de mosaico, a partir del cual se desarrolla el embrión, que finalmente es llevado a cabo por una madre sustituta de ratones.

Los ratones que surgen de esta manera tienen dos tipos de células: no modificadas y aquellas en las que el gen objetivo está apagado. Dado que esta heterogeneidad también se extiende a las células germinales, estos ratones también producen dos tipos de progenie: los que surgen de las células germinales sin cambios y los que se forman a partir de las células alteradas. Precisamente estos animales son de interés para la investigación, porque han desactivado el gen objetivo en cada célula del cuerpo.

El requisito previo para esta técnica fue el descubrimiento y la aclaración de los pasos individuales. Por ejemplo, Capecchi ha demostrado que se produce una recombinación homóloga entre el ADN del genoma y un genoma artificial en las células de mamíferos. Casi simultáneamente, Smithies también logró tal combinación. También descubrió en un intento de reparar genes defectuosos que todos los genes en el genoma son adecuados como gen objetivo, independientemente de su tamaño o actividad. Sin embargo, los dos investigadores aún no podían darse cuenta de la visión de transferir su técnica a animales vivos.

Esto solo fue posible a través de la combinación con el trabajo de Evans: descubrió las células madre embrionarias en 1981, demostró que pueden modificarse genéticamente y finalmente demostró que las células modificadas contribuyen a la línea germinal y, por lo tanto, se transmiten a la descendencia. ¿Con eso se crearon todas las condiciones y en 1989 nacieron los primeros ratones knockout? El comienzo de una "nueva era de la genética", como lo formula el Comité Nobel. visualización

Desde entonces, la tecnología se ha refinado aún más, por ejemplo, mediante la introducción de elementos reguladores que permiten que el gen se apague solo en un tejido o tiempo particular. Además, ahora hay los llamados ratones knockin, que llevan un gen adicional, generalmente modificado en su material genético. Además, hoy en día hay más de diez mil ratones knockout diferentes, y en un futuro no muy lejano, debería haber un modelo correspondiente para cada uno de los aproximadamente 22, 000 genes de ratones.

La técnica es tan importante porque proporciona la única forma de validar directamente las hipótesis sobre la función de genes individuales, escribe el Comité Nobel en un comentario. De esta manera, es sobre todo posible identificar las causas de enfermedades causadas por un cambio en un solo gen, como la fibrosis quística, el síndrome de Lesch-Nyhan o diversas enfermedades cardíacas congénitas. Pero incluso las enfermedades más complejas, como la aterosclerosis o la hipertensión arterial, se pueden entender mejor con la selección de genes, porque entre otras cosas se puede aclarar qué contribución hace cada uno de los muchos genes involucrados. También es probable que las futuras terapias para la corrección de defectos genéticos en humanos se basen en este enfoque, o al menos se beneficien de la experiencia del ratón, dijo el comité.

El premio está dotado con diez millones de coronas suecas, alrededor de 1, 1 millones de euros. Se otorga tradicionalmente el 10 de diciembre, el día de la muerte de Alfred Nobel, en Estocolmo.

Ilka Lehnen-Beyel

science.de

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